โรงเรียนตลุกดู่วิทยาคม ตั้งอยู่ที่บ้านหนองถ้ำ เลขที่ 39/5 หมู่ที่ 7 ตำบลตลุกดู่ อำเภอทัพทัน จังหวัดอุทัยธานี  เป็นโรงเรียนมัธยมขนาดเล็กประจำตำบล สังกัดกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ (ในสมัยนั้น) ก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 20 เมษายน 2519 โดยมีนายสมาน  แสงมะลิ  อธิบดีกรมสามัญศึกษาในขณะนั้นเป็นผู้อนุมัติ

โดยความร่วมมือของคณะกรรมการการศึกษาของตำบลตลุกดู่ อาทิ พระครูอุทิศธรรมคุณ (หลวงพ่อโป๊ะ) เจ้าอาวาสวัดตลุกดู่ พระครูอุทิศธรรมรส  (หลวงพ่อโฉม)  เจ้าอาวาสวัดเขาปฐวี กำนันอู๊ด  พิลึก กำนันประทวน  พิลึก กำนันประเทือง  หนองคาย
นายอุทัย (อู๋) เสมากูล พร้อมด้วยผู้ใหญ่บ้าน ครูใหญ่ คหบดี และประชาชนชาวตำบลตลุกดู่
ที่ตระหนักถึงความสำคัญของการศึกษาของบุตรหลาน จึงได้ร่วมกันปรึกษาหารือที่จะขออนุญาตจัดตั้งโรงเรียน มัธยมศึกษาระดับตำบล เพื่อส่งเสริมให้เยาวชน  ได้มีโอกาสศึกษาต่อในระดับมัธยมศึกษาอย่างทั่วถึง

ราวเดือนกันยายน 2517  คณะกรรมการฯ ได้ยื่นเรื่องขออนุญาตจัดตั้งโรงเรียนฯ ต่อทางอำเภอทัพทัน  ต่อจังหวัดอุทัยธานี และต่อกรมสามัญศึกษา ปลายปี 2518 กรมสามัญศึกษา ได้ส่งเจ้าหน้าที่มาดูสถานที่ รวมทั้งรวบรวมข้อมูลต่าง ๆ เพื่อนำไปประกอบการพิจารณา

ต้นปี 2519  กรมสามัญศึกษาได้มีหนังสือให้จังหวัดอุทัยธานีดำเนินการจัดตั้งโรงเรียนได้ โดยเสนอให้ทางตำบลเจ้าของท้องที่ช่วยดำเนินการจัดหาที่ดินเพื่อก่อตั้งโรงเรียน โดยต้องมีเนื้อที่ไม่ต่ำกว่า 35 ไร่ ให้จัดสร้างอาคารเรียนชั่วคราว โดยให้เป็นไปตามแบบของกรมสามัญศึกษา และให้ตำบลและชุมชนช่วยเหลือโรงเรียนในระยะ 3 ปีแรกก่อน  ในขณะที่โรงเรียนยังไม่ได้รับงบประมาณจากกรมสามัญศึกษา

เดือนมีนาคม 2519  กรมสามัญศึกษาได้แต่งตั้งให้ นายวรศักดิ์  เถาวัน ครูโรงเรียนอุทัยวิทยาคม เป็นผู้ประสานงานกับตำบลตลุกดู่ในการก่อสร้างอาคารเรียนชั่วคราว จนถึงวันที่ 20 เมษายน 2519  กระทรวงศึกษาธิการจึงได้ประกาศตั้ง “โรงเรียนตลุกดู่วิทยาคม” ขึ้น

วันที่ 1 มิถุนายน 2519 กรมสามัญศึกษาได้แต่งตั้งให้ นายวรศักดิ์  เถาวัน  ดำรงตำแหน่งครูใหญ่โรงเรียนตลุกดู่วิทยาคม  และอนุมัติให้ทำการเปิดสอนระดับมัธยมศึกษาตอนต้น แบบสหศึกษา จำนวน 2 ห้องเรียน (*** จึงถือเอาวันที่ 1 มิถุนายน ของทุกปี เป็นวันสถาปนาโรงเรียนตลุกดู่วิทยาคม ***) มีนักเรียน 64 คน ครู 4 คน ประกอบด้วย
1) นายวรศักดิ์  เถาวัน
2) นายมังกร  นวกุล
3) นายชัยณรงค์  เพ็ชรประยูร
4) นางพิกุล ยิ่งไพฑูรย์
โดยอาศัยศาลาการเปรียญวัดตลุกดู่เป็นสถานที่เรียนชั่วคราว

จนถึงวันที่ 6 สิงหาคม 2519 จึงได้ย้ายมาเรียนที่อาคารเรียนชั่วคราวที่ชุมชนร่วมกันสร้างขึ้น จำนวน 5 ห้องเรียน ในพื้นที่ปัจจุบัน ที่มีพื้นที่ 40 ไร่ กับ 1 งาน อยู่ห่างจากอำเภอทัพทัน 14 กิโลเมตร และห่างจากตัวจังหวัด 32 กิโลเมตร 

ปีการศึกษา 2537 โรงเรียนได้รับอนุมัติจากกรมสามัญศึกษา ให้เปิดสอนในระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย โดยสามารถเปิดสอนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 ได้จำนวน 2 ห้องเรียน

ผู้นำท้องถิ่นที่มีอุปการะคุณต่อโรงเรียนเริ่มแรก ประกอบด้วย
1) พระครูอุทิศธรรมคุณ (หลวงพ่อโป๊ะ) เจ้าอาวาสวัดตลุกดู่ 
2) พระครูอุทิศธรรมรส (หลวงพ่อโฉม) เจ้าอาวาสวัดเขาปฐวี
3) กำนันอู๊ด  พิลึก 
4) กำนันประทวน  พิลึก 
5) กำนันประเทือง  หนองคาย
6) นายอุทัย (อู๋) เสมากูล

ผู้บริหารโรงเรียนตลุกดู่วิทยาคม  ประกอบด้วย
    ตำแหน่งผู้อำนวยการ
    1) นายวรศักดิ์  เถาวัน (มี.ค. 2519 – ม.ค. 2528)
    2) ว่าที่ร้อยตรีธวัชชัย  ชาญกูล (15 ม.ค. 2528 – 29 ต.ค. 2535)
    3) นายจำเนียร  เหล่าเขตรกิจ (29 ต.ค. 2535 – 30 ม.ค. 2541)
    4) นายวิรัช  สุเมธาพันธ์ (30 ม.ค. 2541 – 21 ธ.ค. 2541)
    5) ว่าที่ร้อยตรีธวัชชัย  ชาญกูล (8 ม.ค. 2542 – 15 มี.ค. 2545)  (ครั้งที่ 2)
    6) นายมังกร  นวกุล (15 มี.ค.2545 – 30 ก.ย. 2557)
    7) นายอัคคณัฐ  อัยรา (28 พ.ย. 2557 – 28 ก.ย. 2565)
    8) นายปวิช  พรศิรชัย ( 28 ก.ย. 2565 – ปัจจุบัน)

    ตำแหน่งรองผู้อำนวยการ
    1) นายอารี  เกิดศรี รองผู้อำนวยการ 
    2) นายบุญเริ่ม  ภู่ทอง รองผู้อำนวยการ 
    3) นางสุรีย์  ปานหลุมข้าว (28 พ.ย. 2557 - 2562)
    4) นางสาวเพ็ญนิภา  ศรีสุข (1 ต.ค.2563 – 28 ก.ย. 2565)
    5) นางสาวอรอุมา  โตประเสริฐ (26 มิ.ย. 2566 – 5 ต.ค. 2566)
    4) จ.ส.ต.ลิขิต  สุขพ่วง (12 ก.พ. 2567 – ปัจจุบัน)